Die vorherige Version der ISO 10993-17 war über 20 Jahre alt und wurde in den letzten Jahren überarbeitet. Der Entwurf zur neuen ISO 10993-17 wurde im Jahr 2021 zur Diskussion freigegeben. Die finale Version der Norm wurde nun am 13. September 2023 veröffentlicht. Die neue ISO 10993-17 hat viele Änderungen und Neuerungen erfahren, die einen großen Einfluss auf die bisherige toxikologische Risikobewertung von Medizinprodukten und ihre Bestandteile haben werden. Die Änderungen in der europäischen Norm betreffen zudem auch den Zusammenhang zwischen der Norm und der MDR, insbesondere die Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen 10.1, 10.2 und 10.4.

• Die toxikologische Risikobewertung wurde auf chemische Bestandteile von Medizinprodukten erweitert.
• Es wird eine ausführliche Beschreibung der Risikobewertung anstelle der Ableitung des Grenzwertes (e.g. Identifikation von gefährlichen Bestandteilen, Auswahl des richtigen Ausgangswertes (POD: Point of Departure) für die Grenzwertableitung,) gefordert.
• Der Tolerable Exposure Grenzwert wird nicht mehr errechnet und der Anwendungsfaktor geht in die Expositionsabschätzung ein.
• Die „Toxicological Screening levels“ werden eingeführt, um den Aufwand für die Beurteilung systemischer Effekte zu verringern.
• Die Abschätzung der Exposition wird zukünftig auf das Körpergewicht (e.g. μg/kg bw) bezogen.

Die toxikologische Risikobewertung ist nicht mehr auf herauslösbare Substanzen beschränkt, sondern wurde auf Bestandteile im Medizinprodukt erweitert. Die Bestandteile sind wie folgt definiert: „chemical that is present in or on the finished medical device or its materials of construction“.

Herangehensweise bei der Risikobewertung:

Im Vergleich zu der bisher veröffentlichten Norm beginnt die toxikologische Risikobewertung nun mit der Sammlung toxikologischer Informationen zum jeweiligen Medizinprodukt und den Bestandteilen und der Frage, ob die identifizierten Gefahren relevant für die Anwendung des Medizinproduktes sind. Daraus ergibt sich die erste große Neuerung, nämlich die Einführung des toxikologischen Screening-Grenzwertes (Toxicological Screening Level; TSL), der die Bestandteile anhand ihrer gemessenen Konzentration im Extrakt und der klinischen Anwendung von einer eingehenderen toxikologischen Bewertung ausschließt oder eben nicht. Die Anwendung des TSL ist nicht zwingend erforderlich, sondern liegt in der Entscheidung des Bewerters. Vor allem bei Langzeitprodukten kann diese Berechnung zu einer geringeren Anzahl der zu bewertenden extrahierbaren Stoffe führen.

Für Bestandteile, deren Konzentration oberhalb des TSL liegen, muss eine toxikologische Bewertung über die Berechnung des neueingeführten Ausgangspunktes (Point of Departure; PoD) erfolgen. Der POD wird für die Ableitung der tolerierbaren Aufnahme (tolerabe intake; TI-Wert) oder der tolerierbaren Kontaktdosis für den Endpunkt Irritationen benötigt. Für den Fall eines fehlenden geeignetes PODs, z.B. auf Grund von Datenlücken oder ungenügender Identifizierung des Bestandteils, wurde die Anwendung des dosisbasierten Schwellenwerts (Threshold of Toxicological Concern; TTC) eingeführt. Anstatt der Ableitung des zulässigen Expositionswertes (Tolerable Exposure; TE) erfolgt nun nach Abschätzung der Expositionsdosis (EED_max) und die Ableitung der Sicherheitsspanne (Margin of Safety; MoS). Diese Vorgehensweise ermöglicht den direkten Vergleich zwischen der Exposition und der tolerierbaren Aufnahmemenge oder der tolerierbaren Kontaktdosis.

Bei einer kleinen Sicherheitsspanne soll eine Restrisikobewertung erfolgen. Eine Bewertung des Nutzens ist nicht mehr vorgesehen ebenso wie die Berechnung des zulässigen Grenzwertes. Die Einführung der krebsrisikospezifischen Dosis für die Festlegung der TI-Werte für Krebsendpunkte ist eine weitere Neuerung neben der Einführung eines Beispiels für einen Bericht.

Eine Änderung ist hingegen die Erniedrigung des akzeptierbaren Krebsrisikoniveaus von 1 zu 10.000 (d. h. 1 × 10−4) auf 1 zu 100.000 (d. h. 1 × 10−5). Weitere Änderungen betreffen den expliziten Einschluss der Endpunkte für systemische Effekte und die Irritation und damit den Ausschluss der Endpunkte Sensibilisierung, Implantation und Hämokompatibilität. Außerdem wurden die für die toxikologischen Bewertung relevanten toxikologischen Informationen genauer spezifiziert. Weitere Änderungen betreffen die Spezifizierung der Unsicherheitsfaktoren für die TI-Wert und TCL-Wert Berechnung und die Anpassung der typischen Annahmen für biologische Parameter.

Der toxikologische Screening-Grenzwert (TSL) kann verwendet werden, um festzustellen, ob die Gesamtmenge (total quantity: TQ) eines identifizierten Bestandteils (mg/Medizinprodukt) zu gering ist, um einen nennenswerten gesundheitlichen Schaden zu verursachen.

Der TSL ersetzt nicht die analytische Beurteilungsschwelle (analytical evaluation threshold; AET), die für die Analyse nach ISO 10993-18 vorgesehen ist. Vielmehr bietet der TSL die Möglichkeit den Aufwand für die toxikologische Risikobewertung von identifizierten Bestandteilen zu reduzieren. Dazu wird nicht von dem individuellen Gefahrenpotenzial eines identifizierten Bestandteiles ausgegangen, sondern von dem meist konservativ abgeschätzten TTC-Wert. Sollte das Gefahrenpotenzial eines identifizierten Bestandteils höher als der TTC-Wert sein (TI-Wert < TTC), ist der TSL-Wert für diesen Bestandteil nicht anzuwenden.

Bestandteile, die in Konzentrationen unterhalb des AET detektiert werden, müssen weder identifiziert noch bewertet werden. Die Bestandteile, die in Konzentrationen über dem AET, aber unter dem TSL detektiert werden, müssen zwar identifiziert, aber nicht bewertet werden. Bestandteile, die in Konzentrationen über dem TSL detektiert werden, müssen bewertet und (möglichst) identifiziert werden (Abb. 1). Wenn eine Identifizierung nicht möglich ist und Mitglieder der Kohorte bedenklicher Stoffe nicht in dem Medizinprodukt erwartet werden, ist eine Bewertung organischer Bestandteile nach dem TTC-Konzept möglich.

Wie bei der Verwendung des TTC aus ISO 21726 gibt es bei der Anwendung des TSL folgendes zu beachten:

Der TSL-Wert setzt sich zusammen aus dem dosisbasierten Grenzwert aus dem TTC-Konzept nach ISO 21726 entsprechend der Kontaktdauer des Medizinproduktes und der Mindestanzahl von Tagen der Kontaktdauer des Medizinproduktes nach ISO 10993-1.

Wenn der TSL für ein Bestandteil angewendet wird, soll er mit der maximalen Gesamtmenge (TQ_max), mit der ein Patient in Kontakt kommt, verglichen werden. Der Vergleich muss dokumentiert werden. TQ_max ist die maximale Menge in µg, mit der ein Patient in Kontakt kommt (kumulative Dosis). Wenn die Gesamtmenge eines Bestandteils durch konservative Extraktions- und Quantifizierungsmethoden bestimmt wurde, repräsentiert sie die kumulative Expositionsdosis, die für den Vergleich mit dem TSL verwendet werden darf.

Der TQ_max berechnet sich aus der Anzahl/Menge der Medizinprodukte in der klinischen Anwendung im Vergleich zur Anzahl/Menge der extrahierten Medizinprodukte über einen Skalierungsfaktor:

Der Skalierungsfaktor entspricht damit dem Faktor C aus der AET-Wertberechnung.

Zunächst wird nach toxikologischen Daten zu den relevanten Endpunkten gesucht. Eine gute Quelle dafür ist die REACh-Datenband der ECHA. Der Ausgangspunkt (Point of Departure; PoD) für die Ableitung eines TCL- oder TI-Wertes ist die toxikologisch relevante Dosis, bei der keine oder nur geringfügige Effekte auftreten. Der POD kann daher z.B. die nicht reizende (NIL) oder minimal reizende Dosis (MIL) sein, die untere Konfidenzgrenze der Benchmark-Dosis (BMDL), die Dosis ohne zu beobachtende unerwünschte Wirkungen (NOAEL) oder die niedrigste Dosis mit einer zu beobachtenden unerwünschten Wirkung (LOAEL). Der POD kann aber auch ein regulatorischer Grenzwert wie z.B. die Referenzdosis (RfD) der US-amerikanischen Umweltbehörde sein. Die toxikologischen Daten sollten hinsichtlich ihrer Qualität z.B. nach dem Klimisch Score beurteilt werden. Ein Klimisch Score von 1 bedeutet die höchste Qualität bezüglich Studiendesign, Durchführung, Datenanalyse und Berichterstattung. Ein Klimisch Score von 4 bedeutet die schlechteste Qualität.

Für die Auswahl der POD gibt es folgende Regeln:

• Bevorzugte Anwendung von regulatorischen Grenzwerten nationaler und internationale Behörden, Institutionen oder Organisationen
• Anwendung des POD für den kritischsten toxikologisch relevanten Ausgangspunkt
• Anwendung des höchsten Wertes für denselben Schaden und dasselbe klinisch relevante Expositionsszenario, bei gleicher Datenqualität
• Keine oder nur bedingte und begründete Anwendung toxikologischer Daten mit einem Klimisch Score von 3 oder 4
• Anwendung des niedrigsten Wertes bei verschiedenen Arten von POD
• Anwendung des niedrigsten Wertes bei denselben Arten des POD für verschiedene Schadensarten bei gleicher Studienqualität

Es ist dabei zu beachten, dass die meisten Daten, die als POD-Werte in Frage kommen, aus toxikologischen Daten stammen, die nicht explizit für die klinische Anwendung von Medizinprodukten erhoben wurden und damit an die klinische Anwendung des Medizinproduktes angepasst werden müssen.

Die Anpassung erfolgt durch die Unsicherheitsfaktoren wie sie für die TI- bzw. TCL-Wert Ableitung im normativen Anhang C beschrieben sind.

Bei der Suche nach toxikologischen Daten sollten die folgenden Qualitätsansprüche beachtet werden:

Es ist dabei zu beachten, dass jede Abweichung von den Qualitätsansprüchen zu höheren Unsicherheitsfaktoren führt und damit zu niedrigeren Grenzwerten. Wenn die Daten für denselben Schaden und dasselbe klinisch relevante Expositionsszenario eine vergleichbare Qualität (Klimisch Score von 1) haben, darf der höhere Wert verwendet werden, z.B. ein NOAEL von 100 mg/kg bw/d statt des NOAEL von 10 mg/kg bw/d. Wenn die Datenqualität jedoch unterschiedlich ist, muss der qualitativ hochwertigere Wert verwendet werden, z.B. ein NOAEL von 10 mg/kg bw/d (Klimisch Score = 1) statt des NOAEL von 100 mg/kg bw/d (Klimisch Score = 2).

Der dosisbasierte Schwellenwert (TTC) wird erfolgreich auf die systemische Toxizität von Verunreinigungen und Aromastoffen in Lebensmitteln, in Kosmetika und Konsumgütern oder genotoxische Verunreinigungen in pharmazeutischen Präparaten angewendet. Die Entwicklung des TTC beruht auf der probabilistischen Analyse vorhandener Daten zur systemischen Toxizität nach oraler Aufnahme aus Tierstudien. Daher können die TTC-Werte nur für die Endpunkte systemische Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität herangezogen werden, aber nicht für die Endpunkte Irritation und Sensibilisierung.

Die Sicherheitsgrenzen für den Menschen wurden folgendermaßen abgeleitet:

• 5. Perzentil der kumulativen Verteilung der No Observed Effect Levels (NOEL) von 613 Verbindungen entsprechend ihrer Cramer-Klassifizierung
• Ausschluss bekannter genotoxischer oder karzinogener Substanzen mit Schwerpunkt auf den konservativsten NOELs.
• Ausschluss von Substanzen aus der besorgniserregenden Kohorte

Dabei wurde von einer 95 %igen Sicherheit ausgegangen, dass kein anderer Stoff derselben Klasse (mit unbekannter Toxizität) einen NOEL-Wert aufweist, der unter dem des 5. Perzentil liegt. Das heute geltende Konzept basiert auf einem fünfstufigen Entscheidungsbaum, der auf der Analyse der chemischen Struktur von genotoxischen, nicht genotoxischen, aber reaktiven und nicht genotoxischen und nicht reaktiven Chemikalien beruht. Die TTC-Werte reichen von 0,15 μg/Tag für potenziell genotoxische Karzinogene bis zu 1800 μg/Tag für Chemikalien mit geringer Toxizität basierend auf einem Körpergewicht von 60 kg und der Annahme einer lebenslangen Kontaktzeit. Bei der Ableitung der TTC-Werte für die Bewertung der systemischen Toxizität von Bestandteilen aus Medizinprodukten wurde berücksichtigt, dass Medizinprodukte in ihrer Expositionszeit variieren (ISO/TS 21726):

Der Wert von 1,5 μg/Person/Tag wurde als Basis für die Ableitung der Toxizität von Bestandteilen, die weniger als ein Leben lang mit dem Körper in Kontakt sind, in der ISO/TS 21726 verwendet. Daher sind die TTC-Werte aus der ISO/TS 21726 auch für die Bewertung der Genotoxizität und Karzinogenität von Bestandteilen anwendbar. Sie sind auch hinreichendniedrig für die Beurteilung der Exposition aller Patientengruppen inklusive von Säuglingen im Alter von > 16 Wochen. Sollten Daten vorliegen, die zeigen, dass die Substanz nicht gentoxisch ist, kann für die lebenslange Exposition auch der TTC-Wert für nicht gentoxische oder karzinogen Substanzen (Cramerklasse III) herangezogen werden. Da die typischen Annahmen der biologischen Parameter von anderen Körpergewichten als 60 kg ausgehen und auch die Patientenpopulationen unterscheidet, müssen die TTC-Werte von μg/d oder mg/d auf das Körpergewicht (μg/kg bw/d oder mg/kg bw/d) umgerechnet werden. Unsicherheitsfaktoren werden nicht verwendet.

Die EED_max ist eine Schätzung der Expositionsdosis, die die im ungünstigsten Fall auftretende Exposition gegenüber einem Bestandteil repräsentiert. Die Abschätzung der Expositionsdosis beruht auf der Kontaktzeit und der Menge eines Bestandteils in Kontakt mit dem Körper. Sie ist auf die Endpunkte Irritation, Genotoxizität, Karzinogenität, systemische Toxizität, und Reproduktions-/Entwicklungstoxizität anwendbar. Informationen zur Freisetzung des zu bewertenden Bestandteils sind essenziell für die Abschätzung der Expositionsdosis. Diese Informationen können aus Analysen nach ISO 10993-18 oder der Literatur stammen. Zu beachten ist, dass entsprechende Angaben in der Literatur nur sehr spärlich vorhanden sind. Wenn ≥2 Bestandteile denselben Schaden am selben Zielorgan hervorrufen, sollten die geschätzten Expositionsdosen addiert werden. Die Abschätzung der Expositionsdosis erfolgt anhand der Exposition des Bestandteils unter den ungünstigsten Bedingungen für die Anwendung des Medizinproduktes:

• Die Menge des Bestandteils im Medizinprodukt und im Kontakt mit dem Körper über Daten aus einer Freisetzungsstudie oder über eine angenommene ungünstigste Freisetzung.
• Die Anzahl der Medizinprodukte im Kontakt mit dem Körper.
• Das niedrigste Körpergewicht der exponierten Patientenpopulation.
• Die Kontaktdauer.

Bei der Abschätzung der Expositionsdosis für einen irritierenden Bestandteil muss zusätzlich die Kontaktfläche berücksichtigt werden. Je nach Datenlage kann die Expositionsdosis basierend auf Informationen über die Freisetzungskinetik oder basierend auf eine angenommene ungünstigste Freisetzung geschätzt werden:

Schätzung anhand von Daten aus einer Freisetzungskinetik

Die Voraussetzung für die Berechnung der Expositionsdosis nach der Freisetzungskinetik ist die Einstufung des Medizinproduktes

• als Produkt mit begrenztem Körperkontakt und das
• Vorhandensein von Daten zur Freisetzungskinetik für Produkte mit längerem oder langfristigem Kontakt.

Die Maximale Expositionsdosis wird dann wie folgt berechnet:

Der Expositionsgrenzwert muss für jede nach Tabelle E.1 anzuwendende Zeitspanne berechnet werden. Der jeweils kleinste Expositionsgrenzwert wird dann für die Bewertung des toxikologischen Risikos für die jeweilige Zeitspanne herangezogen. Für ein längerfristig anzuwendendes Medizinprodukt kann so auch das Risiko für kürzere Zeitspannen bewertet werden.

Die Extraktionszeit ist durch die Extraktionsbedingungen geprägt. Insbesondere bei übersteigerten oder erschöpfenden Extraktionsbedingungen kann es sein, dass bereits nach wenigen Tagen keine Bestandteile mehr nachgewiesen werden. Laut ISO 10993-18 ist die Extraktion erschöpft, wenn weniger als 10% der Ausgangsmenge extrahiert werden. Daher ist im Einzelfall zu prüfen, ob eine längere Extraktion zu einem Gewinn an Informationen führt oder ob dieses Vorgehen wie in ISO 10993-17 gefordert gerechtfertigt werden kann. Es ist daher davon auszugehen, dass bei vielen Medizinprodukten keine Daten zur Freisetzungskinetik erhoben werden, die über eine erschöpfende Extraktion hinausgehen. Daher wird die Expositionsdosis in den meisten Fällen anhand von Daten aus einer angenommen ungünstigen Freisetzung berechnet werden.

Schätzung anhand von Daten aus einer angenommen ungünstigen Freisetzung

Die Schätzung der EED_max, ohne dass Daten aus einer Freisetzungsstudie vorhanden sind, erfolgt anhand der Annahme des schlimmsten Falls, nämlich dass die gesamte Menge eines Bestandteils, die in einem Medizinprodukt verwendet wurde oder in einer Extraktionsstudie herausgelöst wurde, innerhalb kürzester Zeit freigesetzt wird. Die dazugehörige Gleichung lautet wie folgt:

Schätzung der Expositionsdosis eines reizenden Bestandteils

Bei der Schätzung der maximalen Expositionsdosis für irritierende Bestandteile spielt auch die Kontaktfläche eine Rolle. Daher erfolgt die Schätzung der EED_max nach folgender Formel:

Wenn TI-Wert und EED_max abgeleitet wurden, wird aus diesen Werten die Sicherheitsspanne (MoS) abgeleitet.

Im Allgemeinen werden die MoS-Werte für jeden Bestandteil einzeln berechnet. Je nachdem ob das Verhältnis des TI-Wertes oder des TCL-Wertes zur geschätzten Expositionsdosis gebildet wird, bezieht sich die Sicherheitsspanne auf die Endpunkte Genotoxizität, systemische Toxizität, Karzinogenität, Reproduktions-/Entwicklungstoxizität oder Irritation. Die Gleichung, nach der der MoS berechnet wird, ist die folgende:

Die Verwendung der EED_max anstelle des TE-Wertes wertet die Berechnung des MoS-Wertes auf, da die EED_max Berechnung vom schlimmsten Fall der Exposition zu eines Bestandteils ausgeht und sich nicht auf Annahmen über Art und Weise, wie das Gerät verwendet werden soll, und über die mögliche zusätzliche Exposition durch andere Geräte stützt.

Entsprechend der Kontaktdauer eines Medizinproduktes nach ISO 10993-1 müssen zurzeit MoS für die verschiedenen Zeitspannen, die für die Expositionsabschätzung herangezogen werden, berechnet werden. Da der MoS für die chronische Anwendung (MoS_chronisch) der sensitivste Wert ist und damit über den MoS-Werten für die akute, subakute und subchronische Anwendung steht, führt die Berechnung der MoS-Werte für alle Zeitspannen bei längerfristig anwendbaren Medizinprodukten zu keinem Mehrgewinn, solange der MoS_chronisch > 1 ist. Interessant wird die Berechnung der MoS-Werte für kürzere Expositionszeiten, wenn der MoS für die chronische Anwendung <1 ist. Dann würde man anhand der berechneten MoS-Werte für die kürzeren Expositionszeiten die toxikologisch unbedenkliche Kontaktdauer für die Anwendung des Medizinproduktes sehen. Wenn die Kinetik der Extraktion zeigt, dass die meisten Bestandteile in den ersten 24h herausgelöst werden und es damit zu einer Spitzenexposition kommen kann, kann die Berechnung des MoS-Wertes für die akute Anwendung helfen das toxikologische Risiko bei Erstkontakt des Medizinproduktes zu bewerten. Sollten keine TI-Werte für die kürzeren Zeitspannen vorliegen, kann der TI-Wert für eine längere Zeitspanne verwendet werden. Der MoS-Wert der längeren oder längsten Zeitspanne deckt die Exposition über eine kürzere Zeitspanne ab. Da es für die akute Exposition meist nur die Ergebnisse aus akuten Studien nach OECD vorliegen, deren Ergebnis nur die Konzentration angeben bei der 50% der Tiere überlebt haben, sagt die Berechnung des MoS für die längste geplante Expositionszeit mehr zur toxikologischen Bedenklichkeit aus als die Ergebnisse aus akuten Tierstudien.

Wenn die MoS-Werte >1 sind und aufgrund konservativ abgeschätzter Werte und aus Ergebnissen kinetischer Studien berechnet wurden, ist von einem geringen Restrisiko für einen gesundheitlichen Schaden auszugehen. Wenn ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden kann, sind weitere Untersuchungen wie biologische in vitro oder in vivo Studien zu dem betroffenen Endpunkt nötig. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn der MoS <1 ist oder das Krebsrisiko eines (vermuteten) Humankarzinogens das Verhältnis 1: 100.000 übersteigt.

MoS-Werte können kombiniert werden, wenn die Bestandteile zur gleichen Zeit Kontakt mit dem Körper haben und der Schaden am selben Zielorgan oder System erfolgt bzw. der gleiche Mechanismus zugrunde liegt. Der kombinierte MoS-Wert (MoScom) ist dabei die Summe der reziprokem MoS-Einzelwerte:

Die alte Norm verlangte für karzinogene herauslösbare Substanzen zunächst eine Beweiskraftprüfung (weight of evicence test). Wenn die herauslösbare Substanz als gentoxisches Karzinogen eingestuft wurde, sollte ein TI-Wert für Krebs anhand des standardmäßigen Lebenszeit-Krebsrisikowert von 1 zu 10 000 (1×10⁴) bewertet werden oder wenn dies nicht möglich war, die Exposition des Patienten auf ein so niedriges Maß wie möglich reduziert werden. In der nun veröffentlichten neuen ISO 10993-17 wird im normativen Anhang C keine Beweiskraftprüfung mehr gefordert. Stattdessen soll aus der vorhanden Datenlage (Langzeittierversuche, mechanistische Daten) der Schluss gezogen werden, ob der Bestandteil für den Menschen krebserregend ist. Wenn der Bestandteil für den Menschen krebserregend ist/sein kann, muss der MoS für eine lebenslange Exposition berechnet werden. Neu ist, dass nun das Krebsrisiko anhand der krebsrisikospezifischen Dosis mithilfe eines spezifischen Steigungsfaktors und eines standardmäßigen Lebenszeit-Krebsrisikowert bestimmt werden soll. Der standardmäßigen Lebenszeit-Krebsrisikowert wurde zudem von 1 zu 10 000 auf 1 zu 100 000 (1×10⁵) erniedrigt.

Alternativ kann die Krebsrisikospezifische Dosis nun anhand der Tagesdosis (in mg/kg/d), die bei der Hälfte der Versuchstiere, die bei einer Dosis von null tumorfrei geblieben wären, während des Lebens Tumore auslöst (TD₅₀), und einem angenommenen Wert zur Schätzung des lebenslangen Krebsrisikowertes, geschätzt werden:

50 000 ist ein angenommener Wert zur Schätzung des lebenslangen Krebsrisikowerts von (1×10⁵). Für die wenigsten bestätigten oder vermuteten Humankarzinogene sind Steigungsfaktoren oder TD₅₀-Werte von Behörden oder Expertengremien veröffentlicht worden. Die freiverfügbare Datenlage aus Tierstudien oder Humandaten ist meist zu dürftig, um den Steigungsfaktor oder TD₅₀ für einen Bestandteil zu bestimmen. Daher sind in den meisten Fällen weitere Untersuchungen hinsichtlich des Krebsrisikos oder Maßnahmen zur Reduzierung des Kontakts mit dem Bestandteil nötig.

Es gibt einige Angaben zu den zu beurteilenden Endpunkten, der Höhe der Unsicherheitsfaktoren und für ein paar biologische Annahmen im Annex D. Außerdem wurde im informativen Teil der Inhalt der Risikoanalyse spezifiziert und ein Vorschlag für die Berichterstellung unterbreitet:

Spezifizierung der nach ISO 109923-17 zu beurteilenden Endpunkte

Im Vergleich zur alten Norm wird in der nun veröffentlichten neuen Version deutlich spezifiziert welche Endpunkte bzw. gesundheitlichen Schäden mithilfe des TI, TCL und TTC evaluiert werden können. Dazu gehören die systemischen Effekte (systemische Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität, Entwicklungstoxizität) und die Irritation. Durch diese Auflistung werden Endpunkte wie Hämokompatibilität, materialvermittelte Pyrogenität, Sensibilisierung und Implantation von der Bewertung nach ISO 10993-17 ausgeschlossen. Die neue Norm schreibt die Sammlung von toxikologischen Daten zu den einzelnen Bestandteilen vor. Dies kann zur Identifizierung anderer gesundheitlicher Schäden führen, die sonst nicht beachtet worden wären. Eine Bewertung der Hämokompatibilität, materialvermittelte Pyrogenität, Sensibilisierung und Implantation lässt der Entwurf jedoch nicht zu, was verständlich ist, da die Datenlage zu diesen Endpunkten sehr dünn ist. Dies liegt daran, dass diese gesundheitlichen Schäden mit Ausnahme der Sensibilisierung in anderen regulatorischen Bereichen (z.B. REACh für Chemikalien) nicht bewertet werden müssen. Zudem ist eine lokale Reaktion gewebsspezifisch, sodass lokale Effekte nicht ohne spezifische biologischen Studien bewertet werden können.

Spezifizierung der Unsicherheitsfaktoren

Der Vergleich der Beschreibung der Unsicherheitsfaktoren (UF), die zur Ableitung des TI-Wertes oder des TCL-Wertes verwendet werden, ist in der alten wie auch der neuen Norm weitestgehend identisch. Allerdings geht die nun veröffentlichte neue Version noch weiter und beschreibt die UF differenzierter. Zudem wurden die Unsicherheitsfaktoren UF1 bis UF6 in UF(_TI) und UF(_TCL) 1, 2 und n umbenannt.

Unsicherheitsfaktoren (UF(TI)) für die TI-Wertableitung

Die nun veröffentlichte ISO 10993-17:2023 differenziert den UF für die Intraspeziesvariation (UF(TI)1) bei der TI-Wertableitung zusätzlich in Bezug auf das Alter der Patientenpopulation. Während bisher bei Abwesenheit experimenteller Daten generell ein UF von 10 angenommen wurde, gilt diese Annahme nun nur für Patientenpopulation, die älter als 6 Monate sind. Für jüngere Kinder, Neugeborene und Frühchen soll ein weiterer UF von 3 angewendet werden. Dies wird mit der eingeschränkten Stoffwechselkapazität und Nierenfunktion begründet. Sollten experimentelle Daten belegen, dass auch diese Altersgruppen in die Testungen einbezogen wurden oder die Toxikokinetik zeigt, dass die Substanz keinen Einfluss auf die Stoffwechselaktivität und Nierenfunktion hat, ist die Verwendung dieses zusätzlichen Unsicherheitsfaktors nicht nötig, aber von Fall zu Fall zu begründen.

Der Standardunsicherheitsfaktor für die Interspeziesvariation (UF(_TI)2) ist 10, wenn keine weiteren Daten zur Vergleichbarkeit des Tiermodells mit dem Menschen vorliegen. Bei etablierten Daten zur Vergleichbarkeit erlauben beide Versionen die Verwendung eines kleineren UF2. Die neue Version verlangt jedoch keinen höheren UF, wenn die Unterschiede toxikologisch relevant sind. Aufgrund der Erfahrungswerte aus den Tierstudien in verschiedenen regulatorischen Bereichen, sind die Unterschiede auch hinreichend bekannt, um einen maximalen UF2 von 10 zu rechtfertigen.

Die weitreichendste Anpassung erfolgte für den ursprünglichen Unsicherheitsfaktor 3, der nun als UF(_TI)n bezeichnet wird. Dieser Unsicherheitsfaktor beschreibt weiterhin die Variationen hinsichtlich der Qualität und Relevanz der experimentellen Daten. Zusätzlich wurde jedoch spezifiziert welche Unsicherheitsfaktoren für den Expositionsweg, die Expositionsdauer, den POD sowie die Anwendbarkeit und Qualität der Daten angesetzt werden sollten. Die bisher aufgeführte Tabelle C.1 ist eine große Hilfe zur Ableitung des UFn. Wie weiter ausgeführt lassen sich die Unsicherheitsfaktoren durch die vorhandenen experimentellen Daten weiter verfeinern. So ist z. B. beschrieben, wie der Unsicherheitsfaktor für den Expositionsweg aufgrund von vorhanden Daten zur Bioverfügbarkeit extrapoliert werden kann. Die Standardwerte für den Unsicherheitsfaktor der Expositionsdauer von 6 (subchronisch zu chronisch) und 10 (subakut zu chronisch) erscheinen recht hoch und sollten daher anhand der vorhandenen Daten und der zugrunde liegenden Toxizität kritisch betrachtet werden. Den beschriebenen Unsicherheitsfaktoren fehlt zudem die Ableitung der Expositionsdauer des Bestandteils pro Tag bzw. pro Woche. Viele Studien werden für die Exposition von Arbeitern durchgeführt, die nach der Arbeit und am Wochenende keinen Kontakt zu der untersuchten Chemikalie haben. Das längerfristig oder langfristig eingesetzte Medizinprodukt ist häufig 24 h /Tag und 7 Tage/Woche in Kontakt zum Körper. Damit stimmt die Expositionsdauer häufig nicht mit der Expositionsdauer in den Tierstudien überein und sollte bei der Ableitung der Unsicherheitsfaktoren berücksichtigt werden. Auch die Unsicherheitsfaktoren für den POD sollten hinsichtlich der Toxizität betrachtet werden. Bei der Ableitung von oralen und dermalen Daten für die inhalative Exposition sollte darauf geachtet werden, dass keine Effekte detektiert wurden, die einen Einfluss auf das respiratorische Epithel haben. Die inhalative Toxizität unterscheidet sich von der oralen oder dermalen Toxizität. Daher führt unter Umständen auch ein UF von 10 zu einer Unterbewertung der Toxizität. Die Datenqualität sollte mindestens einem Klimischfaktor von 2 entsprechen. Die Verwendung von Studien mit einem Klimischfaktor von 3 oder 4 durch einen generellen Unsicherheitsfaktor von 10 zu verwenden, wird der Datenlage und damit der toxikologischen Bewertung in den wenigsten Fällen gerecht.

Unsicherheitsfaktoren für die TCL-Wertableitung

Der Unsicherheitsfaktor UF(_TCL)1 für die Intraspeziesvariation soll nun generell 10 betragen, es sei denn es gibt wissenschaftliche Daten lassen einen niedrigeren Wert zu. Ebenso wurde der UF für die Interspeziesvariation (UF(_TCL)2) von 3 auf 10 angehoben. Auch hier muss wissenschaftlich begründet werden, warum ein niedrigerer Wert akzeptabel ist. Der Unsicherheitsfaktor von 3 berücksichtigt allerdings schon die Reaktivität der Ratten- und Kaninchenhaut im Vergleich mit der menschlichen Haut. Da die Ratte und das Kaninchen die am häufigsten eingesetzten Tiermodelle für Irritationsstudien sind, sollte zunächst geprüft werden, ob die Studien an anderen Tiermodellen überhaupt eine genügende Relevanz und Datenqualität haben. Der Ableitung des ehemalige UF6 jetzt UF(TCL)n wurde laut des vorliegenden Entwurfs nicht verändert.

Unabhängig von der Ableitung der Unsicherheitsfaktoren für die TI-Wert oder die TCL-Wertberechnung sollte beachtet werden, dass die durchgehende Annahme des schlimmsten Falls und damit der Gebrauch von 10 für jeden Unsicherheitsfaktor zu einer Überbewertung der Toxizität führt, die mit der tatsächlichen Toxizität des Medizinprodukts durch die klinische Anwendung nicht zu vergleichen ist. Die nun genau definierten Unsicherheitsfaktoren sollten also immer von Fall zu Fall betrachtet werden.

Anpassung der typischen Annahmen für biologische -Parameter

Aus dem informativen Anhang A in der alten Version wurde in der neuen Version der ISO 10993-17 der informative Anhang D. Dies ist allerdings nicht die einzige und eher eine untergeordnete Änderung. Von der größten Bedeutung ist die Änderung der Körpergewichte für Frauen, Säuglinge und Ratten. Weitere Änderungen betreffen die Definition eines Alters für Kinder und die Addition des Blutvolumens eines Erwachsenen. Für das Körpergewicht gelten nun folgende Definitionen:

• Frauen: 60 kg
• Unisexgewicht für die Population der Erwachsenen: 60 kg
• Männer: 70 kg
• Kindern >1 Jahr bis ≤16 Jahre: 10 kg
• Kleinkinder < 1 Jahr: 3,5 kg
• Säuglinge mit sehr niedrigem Geburtsgewicht:1,5 kg

Da ein Gewicht von 60 kg deutlich unter dem durchschnittlichen Körpergewicht für Männer und Frauen liegt, wird damit für die Erwachsenenpopulation der schlimmste Fall angenommen. Durch die Herabsetzung des Körpergewichts für Erwachsene wird die tolerierbare Aufnahme (TI-Wert) für Unisex-Erwachsene und für Frauen kleiner. Außerdem wird dadurch im Vergleich zu bisherigen Bewertungen auch die Sicherheitsspanne kleiner werden. Andererseits trägt die Herabsetzung des Unisex- und Frauengewichts der neuen Definition der Kinderaltersgrenze Rechnung, da Kinder >16 Jahre nun zu den Erwachsenen zählen. Die Aufsplittung des Körpergewichts der Neugeboren verhindert eine Unterbewertung des toxikologischen Risikos für sehr junge Säuglinge und für Frühgeborene.

Die Splittung der Gewichte von männlichen und weiblichen Ratten in junge und alte Ratten hat für die toxikologischen Bewertung einen sekundären Effekt, da die POD-Werte üblicherweise in mg/kg KM/Tag angegeben werden und die POD-Werte aus Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien für ältere Ratten und junge Ratten getrennt angegeben werden. Die Ableitung von älteren auf jüngere Ratten ist in den meisten Fällen nicht notwendig.

Spezifizierung des Inhalts eines Risikoanalyseberichts

Im informativen Anhang D der alten Version wird kurz aufgelistet welche Daten in einen alleinstehenden Bericht einfließen sollen. Anhand dieser Auflistung an Daten kann übersichtlich präsentiert werden wie die Bewertung durchgeführt wurde und zu welchem Ergebnis diese geführt hat.

Im informativen Anhang F der nun veröffentlichten Version wird dagegen auf den Biologischen Bewertungsbericht verwiesen und aufgeführt welche Daten hinsichtlich des bewerteten Produkts und der chemischen Bestandteile (F.2) neben den erforderlichen Begründungen (F.1) eingefügt werden sollen. Dazu gibt es ein Beispiel wie anhand von 7 Tabellen die Bewertung des toxikologischen Risikos tabellarisch dargestellt werden kann. So hilfreich diese Zusammenstellung sein kann, stellt sich doch die Frage, wie übersichtlich der Teil der toxikologischen Bewertung der chemischen Bestandteile im Biologischen Bewertungsbericht sein wird, wenn mehr als 5 chemische Bestandteile herausgelöst werden. Während in den Beispieltabellen F.3, F.5, F.6, F.7, F.8 und F.9 die Chemikalien zusammengefasst werden, erscheint es so, dass die Beispieltabelle F.4 5-mal also für jeden chemischen Bestandteil erstellt werden muss. Das wären insgesamt 12 Tabellen, die für die Präsentation der Daten zu einem Medizinprodukt erstellt werden müssen. Im Fall von 10 chemischen Bestandteilen wären es 17 Tabellen, usw.. Erfahrungsgemäß werden je nach Medizinprodukt, Extraktionsbedingung und Analysemethode häufig mehr als 5, ja sogar mehr als 10 oder 15 eindeutig identifizierte chemischen Bestandteile in Konzentration über dem AET detektiert.

Da der Anhang nur informativ ist, müssen die Tabellen nicht zwangsläufig übernommen werden. Es sollten aber alle Informationen, die im Anhang F abgefragt werden, in irgendeiner Form im Biologischen Bewertungsbericht enthalten sein. Erfahrungsgemäß wird jedoch eine einheitliche Struktur der Berichte bevorzugt.

Die vorgegebenen Tabellen sind sicherlich hilfreich, um nach dem tick-the-box-Prinzip zu prüfen, ob alle Daten vorhanden sind. Es bleibt aber abzuwarten, ob die Daten übersichtlich präsentiert werden, wenn die Präsentation dem Vorschlag in Anhang F folgt, oder ob die Bewertung inkl. aller geforderten Informationen in einzelnen toxikologischen Berichten praktikabler ist.