„CRO’s übernehmen Aufgaben bei der Planung und Durchführung klinischer Studien als eine Art Auftragsforschungsinstitut. Eine CRO kann im Prinzip jede Aufgabe übernehmen mit Ausnahme der eigentlichen Sponsorschaft.“

„Nein, da es eben eine extreme Vielfalt von Medizinprodukten gibt. Allerdings kann man sich immer die Frage stellen, welche Anzahl einer Stichprobe – wenn man also nicht alle am Patienten eingesetzten Produkte einbeziehen will oder kann – hinreichend statistisch aussagekräftig ist.“

„In der Regel sollte man davon ausgehen können, dass ein Medizinprodukt über die Dauer der Lagerfähigkeit keine relevanten Einbußen an Leistung und/oder Sicherheit erleidet. Unter dieser Annahme wäre die Lebensdauer ab dem Zeitpunkt des tatsächlichen Einsatzes am/im Patienten zu berechnen. Sollten aber während der zulässigen Lagerzeit noch vertretbare, aber relevante Einbußen auftreten, müsste das in der Betrachtung der Lebensdauer berücksichtigt werden. Man könnte z.B. die Ergebnisse nach Lagerdauer stratifizieren.“

„Grundsätzlich erstmal nein. Aber wenn die Kollaboration so eng wird, dass eigentlich der Hersteller die Studie durchführt, sollte man sich überlegen, ob es sich nicht wirklich um eine gesponsorte Studie im Sinne der MDR handelt.“

„Einschränkung: Ich bin kein Jurist und kann deshalb auch keine fachliche Meinung dazu abgeben. Aber aus meinem persönlichen Verständnis ist das in der jeweiligen Studie individuell zu regeln. Bei Studien, in denen z.B. ein geplanter Implantatwechsel untersucht werden soll, könnte man die Einwilligung von jedem Studienteilnehmer im Rahmen der Studienaufklärung/einwilligung einholen.“

„Wenn die Frage so präzise formuliert wird, dass sie sinnvoll mit Ja oder Nein beantwortet werden kann, ist das sicherlich überlegenswert.“

„Bei eigentlich allen Medizinprodukten sind allgemeine PMCF-Maßnahmen erforderlich. Allerdings werden in der Regel bei nach 61(10) bewerteten Produkten keine spezifischen PMCF-Maßnahmen, z.B. Studien oder Surveys, erforderlich sein.“

„Es gibt öffentliche Register, z.B. für Endoprothesen in verschiedenen Ländern, an denen jeder Hersteller teilnehmen kann oder muss. Dann gibt es Register bestimmter Fachgesellschaften, z.B. ELSO, die auch verschiedenen Herstellern zugänglich sind. Und es gibt natürlich firmeneigene Register. Ob Sie ein eigenes Register etablieren, hängt natürlich auch davon ab, ob es schon andere, für Sie zugängliche Register für Ihre Produktgruppe gibt.“

„Ja, das ist korrekt.“

In den meisten Fällen liegt der Fokus von Marketing-Umfragen nicht auf patientenbezogenen Outcomes. Daher sind Marketing-Umfragen in der Regel nicht als PMCF-Surveys geeignet.

Sie sind darauf angewiesen, dass Sie diese Informationen von den jeweiligen Studienärztinnen und -ärzten bekommen. Das kann z.B. über bestehende Kontakte erfolgen, durch Ihre Vertriebsorganisation erkannt werden oder sonstige formelle oder informelle Kommunikation. Es wird gerade bei weit verbreiteten Produkten oft geschehen, dass Sie von einer geplanten Studie nichts mitbekommen, bevor sie in einem der Studienregister erscheint. Oder aber sogar erst davon erfahren, wenn die Studie publiziert wurde.

Wir sprechen hier über verschiedene Dinge, die zwar miteinander vergesellschaftet sind, aber nicht zusammengeworfen werden dürfen. Eine Unterscheidung ergibt sich bereits aus den Begriffsdefinitionen.

Der „reasonably foreseeable misuse“ ist, wie schon in der Frage beschrieben, ein Begriff aus dem Risikomanagement. Diese „vernünftigerweise vorhersehbare Fehlanwendung“ ist definiert als der Gebrauch eines Produktes oder eines Systems in einer Weise, die vom Hersteller nicht vorgesehen war, aber aus leicht vorhersehbarem menschlichen Verhalten resultieren kann. Die ISO 14971 schließt dabei ausdrücklich auch die absichtliche Fehlanwendung ein. Durch einen solchen „misuse“ können sich eben durch diese Fehlanwendung des Produkts Risiken ergeben, welche dann zur Patientengefährdung führen können und somit Gegenstand der Risikoanalyse sind. Oft dürfte sich der Anwender dabei auch gar nicht im Klaren darüber sein, dass hier wirklich ein „misuse“ vorliegt, was die Sache oft noch gefährlicher macht. Der off-label use ist die in der Regel bewusste Anwendung eines Medizinproduktes außerhalb der Zweckbestimmung mit dem Ziel, dem Patienten zu helfen. Er fällt damit unter die Definition des „reasonably foreseeable misuse“ der ISO 14971, stellt aber nur einen ganz bestimmten Sonderfall des „misuse“ (nämlich die Anwendung außerhalb der Zweckbestimmung) dar. Dabei wird das Produkt zwar nicht entsprechend der vom Hersteller definierten Zweckbestimmung, aber meist technisch korrekt eingesetzt. Im Einzelfall ist das z.B. ein Heilversuch, weil andere Methoden nicht zum gewünschten Therapieerfolg geführt haben. Im PMCF wird nach solchen Fällen gesucht. Dabei muss dann natürlich untersucht werden, warum ein off-label use vorlag. Wenn dieser off-label use vernünftigerweise vorhersehbar ist (da er z.B. in der Fachliteratur beschrieben wird), muss im Risikomanagement überprüft werden, ob dieser off-label use ggf. ein Risiko birgt.

Zu guter Letzt noch die Abgrenzung zu „use error“. Dieser ist sowohl in der ISO 14971 also auch in der IEC 62366-1 als eine User-Handlung definiert, die zu einem anderen als vom Hersteller oder Benutzer vorgesehenen Ergebnis führt. Eine Fehlanwendung, die trotzdem zum gewünschten Ergebnis führt, ist demnach kein „use error“. In der IEC 62366-1 ist der „use error“ unter dem bestimmungsgemäßen Gebrauch angesiedelt. In Abgrenzung dazu wird in dieser Norm eine bewusste Handlung entgegen dem bestimmungsgemäßen Gebrauch (also der „off-label use“) als „anormaler Gebrauch“ bezeichnet und in diesem Fall auf das Risikomanagement verwiesen, wodurch sich der Kreis wieder schließt.

Je nach Kontext sollte daher in der klinischen Dokumentation dann auch der entsprechend passende Begriff verwendet werden.

Bevor Sie die endgültige Planung der statistischen Auswertung vornehmen, ist es oft sinnvoll, explorative Analysen der vorliegenden Daten zu machen. Danach können Sie oft sehr viel besser sinnvolle Studienfragen formulieren. Auch können Sie schon abschätzen, ob die Datenqualität überhaupt für eine sinnvolle Analyse ausreicht. Allerdings müssen Sie auch bei einer solchen explorativen Analyse alle Belange des Datenschutzes konsequent beachten.

Ja, bei jedem medizinischen Forschungsvorhaben mit Menschen muss eine Beratung/Begutachtung durch eine Ethikkommission (EK) erfolgen. Ohne ein positives Votum einer EK ist es in Deutschland nicht erlaubt, eine klinische Studie mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten zu beginnen. Die Beratungspflicht ist auch in der ärztlichen Berufsordnung geregelt. Informationen zu der Tätigkeit der EK finden Sie natürlich auf den Webseiten der jeweiligen EK und auch sehr umfassend bei dem Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen (www.akek.de).

Prinzipiell ist vorgesehen, dass zunächst der Antrag bei der EK gestellt wird, die für die Institution der Studienleitung zuständig ist. Nach dem Votum dieser federführenden EK werden dann die Anträge bei den nachgeordneten EKs eingereicht, wobei jedes Studienzentrum bei der für das jeweilige Zentrum zuständigen EK einreichen muss. Da dieses Verfahren sehr zeitraubend ist, kann seit letztem Jahr für bestimmte Studientypen (darunter fallen auch viele PMCF-Studien) parallel bei allen EKs eingereicht werden. Dazu müssen dann aber die entsprechenden Voraussetzungen und Verfahrensvorgaben beachtet werden. Einen kurzen Überblick gibt dieses Dokument der AKEK:
Bearbeitung multizentrischer Forschungsvorhaben

Weitere Informationen können Sie auch hier auf der Seite der AKEK finden. Außerdem können (und sollten) Sie sich rechtzeitig mit der für Sie zuständigen EK in Verbindung setzen, die Ihnen sicher auch gerne mit detaillierten Informationen helfen wird.

„In der MDCG 2020-5 gibt es eine ganz detaillierte Aufführung zur „Äquivalenz“ und eine nicht ganz so ausführliche Beschreibung zu „similar devices“. Grob gesagt, das äquivalente Produkt muss praktisch identisch sein zu meinem eigenen Produkt.

Gerade bei der Thematik der funktionellen Äquivalenz kommt es häufig mit Benannten Stellen zu Diskussionen. Was ist damit gemeint? Nehmen wir als Beispiel zwei Beatmungsgeräte, die technisch unterschiedlich sind, aber das Gleiche am Patienten machen. Das heißt, der Patient merkt keinen Unterschied zwischen Beatmungsgerät 1 und 2, weil die Leistungsdaten am Ende identisch sind. Hier stoßen wir regelmäßig auf Diskussionsbedarf, ob diese beiden Geräte dann als äquivalent angesehen werden können.

Bei „Ähnlichkeit“ sieht es wie folgt aus: Als Beispiel bleiben wir bei den zwei Beatmungsgeräten. Sie sind ähnlich, weil sie das Gleiche tun, nämlich beatmen, und mit der gleichen Indikation eingesetzt werden. Das heißt, ich kann zwar aus den ähnlichen Beatmungsgeräten nicht zurückschließen, dass die Leistung meines eigenen Gerätes den Leistungen des ähnlichen Gerätes entspricht. Aber ich kann es heranziehen, um den allgemeinen klinischen Nutzen von Beatmungsgeräten zu belegen, oder auch als Benchmark Device, um die Daten meines Geräts damit zu vergleichen.

Außerdem kann und soll ich Daten von ähnlichen Geräten heranziehen, um weitere Erkenntnisse zur Gerätesicherheit zu gewinnen. Wenn ich bspw. Sicherheitsprobleme bei einem ähnlichen Produkt finde, sollte ich prüfen, ob ich eventuell ähnliche Risikoquellen bei meinem Produkt habe.

„Äquivalent“ heißt für mich „praktisch identisch“, „ähnlich“ heißt für mich „sie machen das gleiche, sind aber technisch durchaus nicht gleich“.“

„Im Risikomanagement haben Sie für die Akzeptanz der Residualrisiken bestimmte Häufigkeiten. Diese nutzen Sie für Ihre Schätzungen. Sie akzeptieren bspw. eine geringe Gesundheitsbeeinträchtigung in einem von tausend Fällen. Wenn ich im Risikomanagement allerdings eine Risikoakzeptanz von 1:1.000.000 sehe und meine Studie statistisch aber nur eine Häufigkeit von 1:1.000 erkennen kann, dann würde ich das als Reviewer einer Benannten Stelle hinterfragen.

Was die konkrete Fallzahlabschätzung für eine klinischen Studie oder ein PMCF-Survey angeht, benötigen Sie Annahmen z.B. zum erwarteten Eintreten eines Ereignisses oder zur Fehlerbreite der Bestimmung der Hauptzielgröße. Eine solche Fallzahlberechnung fällt Ihnen natürlich leichter, wenn Sie schon gewisse Informationen zu den zu erwartenden Häufigkeiten oder Fehlerbreiten haben. Das heißt, Sie haben eine gewisse Vorstellung davon, wie weit die Daten streuen können. Wenn Sie keine vorherigen Daten haben, dann bleibt Ihnen nichts anderes übrig, als eine halbwegs qualifizierte Schätzung vorzunehmen: „Ich erwarte (aus welchen Gründen auch immer) die Bestimmung meiner Zielgröße eine Standardabweichung von nicht mehr als X.“ Danach bestimmen Sie die geplante Fallzahl unter Berücksichtigung der angestrebten Power. Mit dieser Schätzung können Sie zwar auch komplett falsch liegen, aber erfahrungsgemäß, wenn Sie die Einschätzungen der Kliniker von Fehlerbreiten nutzen, sollte Ihre Schätzung in die richtige Richtung gehen.

Ich habe eigentlich bisher noch nicht gesehen, dass aus solchen Gründen eine Studie deswegen unter-powered war. Wenn Sie Schätzwerte nehmen, weil Sie keine vorherigen Daten für die Studie nutzen konnten, unterliegen Sie eher der Gefahr, dass die Fallzahl bei der Studie zu hoch eingeschätzt wird. Das mindert die Studienqualität nicht, aber die Kosten steigen dadurch.“

„Das ist eine Ermessensentscheidung Ihrer Benannten Stelle in Europa oder der Europäischen Kommission bzw. dem dementsprechenden Direktorat. In den USA sagt Ihnen die FDA ganz klar, ob das machbar ist oder nicht. Grundsätzlich müssen Sie natürlich alle klinischen Daten im Rahmen Ihres Bewertungsverfahrens berücksichtigen, und damit auch alle aus dem Off-Label Use. So erhalten Sie am Ende eine Antwort auf die Frage, ob Sie eine klinische Prüfung benötigen oder nicht. Die Diskussion führen Sie anschließend mit der Benannten Stelle, eventuell mit der Kommission oder (in den USA) mit der FDA. Wenn herauskommt, dass die ganzen Studien von Ihrer Vertriebsorganisation auch noch gepusht wurden, dann kann es zu Nachfragen kommen. Wenn Sie ansonsten sagen, dass Sie nichts dafür können, dass das Produkt Off-Label Use genutzt wird, aber es gut zu funktionieren scheint und es auch genug klinische Daten gibt, dann ist es einen Versuch wert. Sie müssen diesen Versuch allerdings begründen.“

„Eine Spule ist ein Zubehör für einen Scanner und das macht nichts anderes als den Signalrauschspannungsabstand zu verbessern. Brustkrebs bei Männern kommt sehr selten vor, sodass man es als Off-Label Use belassen kann. Da wäre ich relativ großzügig.

Alternativ kann man eine Befragung der Anwender machen und schauen, wie häufig der Fall überhaupt eintritt. Dann kann man prüfen, ob man eine einfache Möglichkeit findet, die Zweckbestimmung zu erweitern.“

„Da spielen verschiedene Faktoren eine Rolle, um eine möglichst hohe Response-Rate zu erhalten wie bspw.

• Der Umfang der Umfrage: je kürzer, desto besser (optimal 5-10 Minuten)
• Wie gerne arbeitet der Arzt mit dem Produkt?
• Wird eine kleine Spende ausgelobt für die Beantwortung?

Wenn Sie eine stabile Vertriebsorganisation haben bzw. wenn Sie Direktvertrieb in Kliniken machen, dann kann das Vertriebspersonal direkt vor Ort fragen, ob Interesse besteht. In dem Moment, wo ich aber Surveys erstelle, bei denen Führungskräfte echte Fallzahlen oder Daten herbeischaffen müssen, erwarte ich ja von den Befragten eine relevante Leistung, die dann auch korrekterweise entsprechend entlohnt werden sollte. Das ist dann auch kein Compliance Problem mehr, wenn Arbeitsaufwand dahintersteckt. Allerdings werden viele, wenn nicht gar die meisten, Krankenhausverwaltungen ihren Mitarbeitenden grundsätzlich untersagen, derartige Vergütungen anzunehmen. Wir haben bisher eher positive Erfahrungen mit Surveys gemacht.

Grundsätzlich sollte man aber mit niedrigeren Rücklaufraten rechnen und sich lieber freuen, wenn diese am Ende doch höher ausfallen.“

„Wir haben hier ein grundsätzliches Problem, was Vorkommnisse mit Medizinprodukten angeht. Die Melderaten sind auf klinischer Seite suboptimal. Das liegt auch daran, dass es in der Klinik bei den Fachkräften, insbesondere beim ärztlichen Personal, keine Kapazitäten für derartige Aufgaben gibt, und die Verwaltungen – aus ihrer Sicht nicht zu Unrecht – sagen, dass das nicht direkt mit Patientenversorgung zu tun hat.“

„Wenn es nicht mehr Daten gibt, wenn ich bspw. in den Bereich seltener Erkrankungen gehe, dann gibt es dort einfach nicht mehr Daten. Dann mache ich eine deskriptive Statistik. Mehr kann ich nicht machen und mehr kann da auch keiner verlangen. Wir haben bislang auch noch keine ernsthaften Probleme mit Benannten Stellen bei dieser Thematik gehabt.“

„Das hängt davon ab, welche Fragestellung ich beantworten möchte. Wenn ich sagen möchte, das Produkt hat einen besseren Nutzen als Produkt xy, dann muss ich es natürlich vergleichen. Wenn ich aber sage, ich betrachte nur die Sicherheit, dann betrachte ich die Anzahl von Ereignissen im Verhältnis zu den Anwendungen und vergleiche das mit meinen eigenen Schwellenwerten aus dem Risikomanagement. Dann brauche ich keinerlei Vergleichsdaten. Es hängt also wirklich von der Fragestellung ab.“

„Das hängt stark vom Produkt ab. Bei etablierten Produkten, die ein geringes Risiko haben, wird man das PMCF sehr schlank halten können. Bei neueren Produkten oder Produkten mit einem hohen Risiko brauche ich ein umfangreiches PMCF.“

„Wenn diese Frage im Rahmen der initialen Konformitätsbewertung schon erschöpfend beantwortet wurde, ist meines Erachtens eine den Patienten erheblich belastende Untersuchung, in diesem Falle eine Untersuchung mit ionisierenden Strahlen, im Rahmen einer PMCF-Studie nicht zu rechtfertigen. Diese Studie würde wahrscheinlich auch vom Bundesamt für Strahlenschutz nicht genehmigt werden, wenn es sich bei der Röntgenuntersuchung um eine nur für die Studie durchgeführte Intervention handelt. Wenn aber offene Fragen in Bezug auf die Resorption dieses Implantats bestehen, müsste man sich ggf. Alternativen überlegen, z.B. MRT-Untersuchungen oder Röntgenuntersuchungen, die ohnehin im Rahmen der Nachsorge indiziert sind. Allerdings muss man sich so etwas immer genau für das jeweilige Medizinprodukt anschauen und kann schlecht allgemeingültige Aussagen treffen.“

“Grundsätzlich ist die ISO 14155 nur für pre-market Studien der Hersteller verpflichtend. Allerdings fragen benannte Stellen regelhaft bei allen Studien, die vom Hersteller in der klinischen Bewertung vorgelegt werden, ob diese Studien im Einklang mit der ISO 14155 durchgeführt wurden. Ansonsten wird oft eine entsprechende Gap-Analyse verlangt. Deshalb ist es sinnvoll, die „eigenen“ Studien nach ISO 14155 durchzuführen und zu dokumentieren. Für IITs besteht für die Studienärztinnen und Studienärzte keine Verpflichtung, sich an die ISO 14155 zu halten. Auch sind manche oder viele Anforderungen aus der ISO 14155 für solche Studien nicht zutreffend. Allerdings liefert die ISO 14155 gerade auch in ihren Anhängen umfassende Vorlagen für die Studiendokumentation, die sehr hilfreich sind, um auch bei IITs eine lückenlose und allen Anforderungen gerecht werdende Dokumentation zu erreichen. Aus diesem und dem vorher genannten Grund sollte der Hersteller in von ihm unterstützten IITs freundlich darauf drängen, die Dokumentation entsprechend der ISO 14155 durchzuführen.”

“Klare Zahlen oder Grenzen hierfür gibt es nicht. Einzelfälle oder auch wiederholter aber noch sporadischer off-label-use sind meist nicht als systematisch einzustufen. Aber – und hier am besten an einem Beispiel aus der Pharmazie gezeigt – wenn z.B. ein Erwachsenenmedikament bei Kindern mit derselben Indikation (z.B. ein Antibiotikum, was nur für Erwachsene aber für diese Infektion zugelassen ist) eingesetzt wird, weil es ein entsprechendes Antibiotikum, das für Kinder zugelassen ist und diese spezifische Erkrankung abdeckt, auf dem Markt nicht gibt, dann handelt es sich eindeutig um einen systematischen off-label-use.”