„Ein Grenzwert für Irritation kann nur abgeleitet werden, wenn die toxikologischen Daten das zulassen. Das kann man entweder aus Patch-Tests am Menschen ableiten oder aus Vorversuchen für Sensibilisierungsstudien am Meerschwein oder der Maus. Bei diesen Studien werden minimal-irritierende und nicht-irritierende Dosierungen vor dem Hauptversuch getestet. Das „Product Quality Research Institute“ (PQRI, 2021) setzt einen sogenannten Identifikationsschwellenwert (Qualification Threshold oder QT) für die Endpunkte Sensibilisierung und Irritation von 5 µg/d unterhalb dessen das Risiko für Irritation und Sensibilisierung als gering eingestuft wird. Dieser Wert wurde für E&L’s (Leachable and Extractables) in parenteralen Arzneimitteln festgelegt und könnte sicherlich auf invasive Medizinprodukte übertragen werden.

Für Produkte mit Kontakt zur intakten Haut kann der sogenannte DST (Dermal Sensitization Threshold)-Wert zur Beurteilung der Sensibilisierung herangezogen werden Dieser geht auf Publikationen von Safford (2008-2015) zurück. Dabei werden Substanzen hinsichtlich ihrer Reaktivität in drei Gruppen unterteilt: Nicht-reaktive Verbindungen, reaktive Verbindungen und nach der neuesten Publikation (Chilton at 2022) in hoch-reaktive Verbindungen. Für jede der Gruppen wurde ein Grenzwert festgelegt, der zwischen 1 µg/cm² und 710 µg/cm² liegt. Inwieweit diese Grenzwerte für invasive Produkte herangezogen werden können, ist noch unklar.“

„Vielleicht sind keine Tests notwendig, aber die Inhaltsstoffe sollten toxikologisch charakterisiert werden und auch deren potenzielle Verunreinigungen. Hier ist es wichtig, dass auch bei der Verwendung verschiedener Inhaltsstoffe und der maximalen Aufnahmemenge Grenzwerte nicht überschritten werden.“

„Aus eigener Erfahrung kann ich sagen, dass die FDA unbekannte Substanzen nicht gern sieht, wenn die Exposition oberhalb des AET (Analytical Evaluation Threshold) liegt. Auch möchte die FDA Substanzen, die unter gesteigerten Extraktionsbedingungen identifiziert werden, toxikologisch bewertet haben. Die Alternative ist die biologische Testung der systemischen Toxizität.“

„Normalerweise kenne ich das so, dass die 5 Minuten über die 31 Tage aufsummiert werden. Also bei 5 Minuten sind das in 31 Tagen 2,5 h. Bei nicht-invasivem Kontakt ist das der richtige Weg. Wenn jedoch Rückstände im Körper verbleiben können, ist die Aussage wesentlich schwieriger zu beantworten, da damit die tatsächliche Kontaktdauer verlängert werden könnte. Hier sollte vielleicht über chemische Analytik gezeigt werden, dass keine Substanzen in nennenswertem Umfang rausgelöst werden.“

„Zunächst sollte klargestellt werden, dass die Daten zu den notwendigen Biokompatibilitätstests bereits vorliegen. Eine Materialcharakterisierung ist auch für Bestandsprodukte durchzuführen. Die bisher vorliegenden Daten sollten erneut gesichtet werden, um zu prüfen, ob neue Erkenntnisse vorliegen bzw. neue Gefährdungen identifiziert wurden (z.B. Einstufung als SVHC (Substance of Very High Concern)). Es kann sein, dass die bisher vorliegenden Tests nicht ausreichen und weitere Analysen notwendig werden.

Ein Beispiel: Sie finden eine herauslösbare Substanz, die gentoxisch ist. Dann müssen Sie bewerten, ob es sich um eine CMR (Cancerogen Mutagen Reprotoxic)-Substanz der Kategorie 1 handelt und ob sie bei invasiven Produkten unterhalb der 0,1%-Grenze liegt. Ist dies nicht der Fall, müssten Sie eine gesonderte Nutzen-Risiko-Analyse durchführen.”

„Am Beispiel der Reinigungsmittel lässt sich das gut veranschaulichen. Zunächst sollten bei der Reinigungsvalidierung die Rückstände an organischem Kohlenstoff z.B. durch TOC (Total Organic Carbon)-Messung bestimmt werden. Die Reinigungsvalidierung sollte zeigen, dass keine Rückstände auf den Produkten vorhanden sind bzw. dass der TOC-Gehalt unter dem zuvor festgelegten Grenzwert liegt. Es sollte dabei beachtet werden, dass die meisten Desinfektionsmittel nicht unbedenklich sind.”

„Generell versuchen wir, die Substanzen entsprechend ihrer funktionellen Gruppen und Molekulargewichte zu gruppieren. Für eine solche Gruppe werden die Einzelgehalte für die Expositionsberechnung summiert (Summenparameter). Hintergrund: Substanzen mit denselben funktionellen Gruppen und Molekulargewichten können ähnliche Effekte aufweisen. Die MDR gibt auch Auskunft zur Evaluierungsstrategie bei additiven Effekten.“

„Der AET setzt meistens die Nachweisgrenze herunter, da der AET immer über dem LOQ (Limit of Quantification) liegen muss. Da der AET aufgrund des TTC (Threshold of Toxicological Concern) berechnet wird, sind es meistens sehr kleine Grenzwerte. Damit ist eine hinreichende Sensitivität gegeben. Die Schwierigkeit besteht häufig darin, dass Maßnahmen ergriffen werden müssen, damit der AET auch > LOQ ist (z.B. Einschränkung des Extraktes). Hochpotente Substanzen sind vom TTC-Konzept ausgeschlossen, da sie die Grenzwerte unterschreiten. Die TTC-Werte gelten nur für systemische Effekte. Für Effekte wie Irritation kann ein Schwellenwert von 5 μg/Tag (von der PQRI) herangezogen werden.“